Challenges for the Future:
助成者インタビュー

三菱財団の助成先として第1回にご紹介するのは、東京大学でピロリ菌による胃がんの発症機構を研究している畠山昌則先生です。
畠山先生は学生の頃からがんに興味を持ち血液細胞に由来する白血病の研究をされていましたが、がんで命を落とす患者さんは実質臓器に由来する固形がんの場合が圧倒的に多いことから、固形がんに研究対象を移し、特に胃がんの主たる要因とされるピロリ菌の研究をすることで多くの患者の命を救うべく日々ご尽力されています。ピロリ菌が人の体内でどのようにがんを発生させるのか、その分子機序を明らかにし、欧米とアジア諸国では発がん活性の異なるピロリ菌が蔓延していることも発見されました。現在ではピロリ菌と他の発がんウイルスとの関連など、より研究範囲を広げ、近年最も注目されるピロリ菌研究者のおひとりです。
がん発症のメカニズムを解明するためにはネズミを使ったモデル動物実験が不可欠であり、ゲノムを改変したネズミを用いた研究の費用を財団の助成金で支援させていただきました。三菱財団としてもこの研究を支援できたことは大変光栄なことであり、今回の取材では改めて研究内容について一般の私たちにもわかるように、先生の研究へのパッションと社会に貢献されている素晴らしい研究成果をお話しいただきました。

歴史にIfはないけれど……もし史実上の偉人が現代に生まれていたら?畠山昌則氏/東京大学大学院医学系研究科・医学部 病因・病理学専攻 微生物学講座 微生物学教室 教授

三菱財閥の創業者で初代総帥の岩崎弥太郎は、50歳という若さで胃がんにより命を失ったことをご存知でしょうか? ほかにも史実上の人物のなかで、胃がんで亡くなった方は数多くいます。たとえば、徳川家康、武田信玄、山岡鉄舟、桂太郎など、数えだしたら枚挙にいとまがないほどです。それほど日本人にとって、昔から胃がんという病気は恐ろしいものでした。しかし、もし彼らがピロリ菌を除菌していたら、胃がんという病魔からのがれて日本の歴史を大きく変えていたかもしれません。

というのも、最近になって、胃がんがピロリ菌という細菌の感染によって引き起こされることがわかり、日本の研究者によって、その根本的なメカニズムが解明されたからです。今回は、この偉大な研究についてご紹介したいと思います。そしてその研究に、三菱財団の助成金が役に立っているのです。【写真1】

【写真1】写真左:三菱財団 渡邉肇氏/写真右:東京大学大学院医学系研究科・医学部 病因・病理学専攻 微生物学講座 微生物学教室 教授 畠山昌則氏
【写真1】写真左:三菱財団 渡邉肇氏/写真右:東京大学大学院医学系研究科・医学部 病因・病理学専攻 微生物学講座 微生物学教室 教授 畠山昌則氏

エポックメイキングな発見! 胃の中で生きていた細菌が、医学界をあっと驚かせた理由(わけ)

東京大学大学院医学系研究科・医学部の畠山昌則先生は、医学生時代から、がんのメカニズムに興味を持ち、血液のがんである白血病の研究に没頭していました。しかし、がんで命を落とす患者は、白血病よりも胃や肝臓、肺などに発現する臓器の固形がんのほうが圧倒的に多かったのです。そこで畠山先生は、もっと多くの人を助けたいという思いから固形がんを研究対象にしたいと考えるようになりました。

そのようななかで、いまから約40年前の1982年のこと、オーストラリアのロビン・ウォーレン氏とバリー・マーシャル氏という2人の医師が、エポックメイキングな発見をしました。胃の中に棲みついていた、しっぽ(べん毛)を持った不思議な「らせん状の菌」を見つけたのです。

それから5年後、驚くべきことに、この菌によって胃炎や胃潰瘍が引き起こされることが判明しました。それらの成果が認められて、彼らは2005年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。この菌こそ、みなさんがよくご存知の「ピロリ菌」(正式名はヘリコバクター・ピロリ)なのです【写真2】。ピロリ菌は、菌を保有している親から子にうつり、全人類の2人に1人が感染しているという細菌です。

【写真2】ヘリコバクター・ピロリ、いわゆる「ピロリ菌」。らせん状の体と長いべん毛、さらに注射器のような分泌機構をもつ。
【写真2】ヘリコバクター・ピロリ、いわゆる「ピロリ菌」。らせん状の体と長いべん毛、さらに注射器のような分泌機構をもつ。

本当ですか? ピロリ菌にまつわる2つの不思議な性質~「強酸性で生きる細菌」~

ピロリ菌というと、何となく可愛い名前なのですが、この菌には不思議な性質がありました。1つは、金属も溶かすような強酸性の胃液が存在する胃の中で何十年も生き続けていけること。その理由は、ピロリ菌が出す酵素が食物などに由来する尿素を分解し、アルカリ性のアンモニアを作り出して、ピロリ菌のまわりを中和してしまうためです。

もう1つの不思議な点ですが、ピロリ菌は胃炎や胃潰瘍を引き起こす原因となるのですが、そもそもピロリ菌は「菌」という言葉からもご想像いただけるように「細菌」(バクテリア)の一種なのです。これが重要なポイントです。
大別して人に病気を起こす微生物は、西の横綱である「細菌」と東の横綱である「ウイルス」に大別されます。両者とも同じような病原体と思っておられる方が多いかもしれませんが、この2つはまったく別物なのです。一言でいえば、細菌は自活でき、自己増殖できる立派な生物(単細胞生物)ですが、ウイルスは自分を作る設計図とそれを守る殻(膜)だけからなり、宿主としての細胞に侵入(感染)して、細胞の力を借りて自らを複製していく「半生物」ということになります。

また細菌とウイルスでは大きさも違います。ウイルスのほうが遥かに小さく、細菌のように普通の光学顕微鏡では見えません。そのため今から100年ほど前までには、主要なヒトの病原細菌は多くの細菌ハンターによって発見され、ヒトの主要な病気に広範に関わる新規の細菌はもはや見つからないであろうと考えられていたのです。ところが1982年、ヒトの胃の中から慢性胃炎・消化性潰瘍の主たる原因となるピロリ菌が新たに発見されたのですから、医学界の研究者も騒然としたわけです。

ここまでの話で、なぜピロリ菌が注目されてきたのか、その理由がおわかりでしょう。しかし、この話にはさらに続きがあります。実は1990年代に入って、ピロリ菌が胃がんにも何か関係があるということがわかり始めました。それが畠山先生の研究のモチベーションとなり、「ピロリ菌による胃がん発現のメカニズム」の解明へ大きく発展していく伏線になったのです。

ピロリ菌によるダブルパンチ! がん誘発のアクセルの踏み込みとブレーキの抑制

以前から畠山先生は、がん発現のメカニズムを「分子レベル」で解明したいと考えていました。これまでウイルスが、肝臓がんや子宮頸がんなどのヒトがんの原因になることはわかっていましたが、細菌ががんを引き起こすことは知られていませんでした。そこで米国留学 から戻り、当時大塚(東京都豊島区)にあった(財)癌研究会癌研究所(いわゆる癌研)に勤務していた1998年ごろから、畠山先生はピロリ菌の研究を始めたそうです。

他の研究チームがピロリ菌について調べてみると、ピロリ菌は細い注射針様装置を保有し、この針を胃の上皮細胞の表面に刺している様子が観察されました。さらに、ピロリ菌はこのミクロの注射針を用いて「CagA(キャグエー)」と呼ばれるピロリ菌由来のタンパク質を胃の上皮細胞注入していることが明らかになってきました。そこで畠山先生は、「胃の細胞内に侵入したCagAが胃がんの発症に深く関わるのであろう」という推測のもと、分子レベルでの研究を進めていきました。

ヒト細胞内に侵入したCagAは、「化学的なお化粧」(リン酸化)を施すことでヒト細胞のタンパク質に成り済ますのです。するとお化粧を施したCagAに魅了された「SHP2(エスエイチピーツー)」というヒトのタンパク質がCagAと結合するために集まってきます【写真3】。

このSHP2という分子は細胞の増殖を促すアクセル分子として機能します。普段は細胞の中で大人しくしているのですが、CagAと結合することにより異常な細胞増殖シグナルを勝手に発生させてしまいます。その結果、胃の細胞の異常分裂が繰り返され、やがてがんへと侵攻していきます。つまりピロリ菌はCagAを細胞内に打ち込み、CagAがSHP2と結合することによって、がん発生を促すアクセルを強く踏み込んでしまうのです。

加えて、ピロリ菌CagAは胃にもう一つ悪さを加えることもわかりました。CagAはSHP2だけでなく、「PAR1」と呼ばれるタンパク質とも結びつきます。PAR1は胃の細胞と細胞の間の結合を制御することで、勝手な細胞増殖を抑制するブレーキとして働きます。CagAはPAR1とも結合し、その働きを押さえ込んでしまいます。ようするにCagAはアクセルを踏み込むと同時に、ブレーキを解除するというダブルの作用で胃がんの発症を促すわけです。

【写真3】ピロリ菌内のタンパク質「CagA」による細胞増殖シグナルの発生と、胃の上皮細胞の破壊のメカニズム。SHP2とPAR1が、がん発生に関与。
【写真3】ピロリ菌内のタンパク質「CagA」による細胞増殖シグナルの発生と、胃の上皮細胞の破壊のメカニズム。SHP2とPAR1が、がん発生に関与。

ネズミを使った哺乳類の実験でも、遺伝子レベルによるピロリ菌のがん発生メカニズムを解明

ここで畠山先生は「細菌がヒトの細胞の増殖システムを攪乱させ、がんを誘発するメカニズム」を解明する糸口を初めて手繰り寄せたのでした。

畠山先生は「キーポイントは、細菌のタンパク質がヒトの細胞のなかに入って病気を起こすという現象でした。これまでに、まったく知られてこなかったことでした。このメカニズムによって、本当にがんが発生するのかどうかを確認するために、ネズミを使って実験を行うことにしました」と当時を回想します。

ただし、これはとても難しい実験でした。ネズミにピロリ菌を飲ませて胃の中で定着させようと試みても、なかなか上手くいきません。というのも微生物と宿主の関係は、とてもデリケート。ヒトでなければ病気にならないこともあるのです。鳥インフルエンザや豚コレラ、口蹄疫がヒトに感染しないのと同じ理屈で、種のバリアを容易に超えられないためです。

そこでピロリ菌そのものを使った実験をやめ、CagAタンパク質の設計図であるDNAをネズミのゲノム(遺伝子)のなかに入れて実験を行うことにしたのです。「実際にがんが全身に発現したかどうかを確かめると、まさに胃や腸や血液など、いろいろな場所から、がんが発生することがわかりました」【写真4】【写真5】【写真6】。

このような努力の結果、畠山先生は2008年にバクテリア(ピロリ菌)の持つタンパク質が、哺乳類のシステムにおいてがんを引き起こすことを、世界で初めて証明したのです。

【写真4】二重の扉で厳重に管理されている。奥には遺伝子の改変されたネズミが飼育されている。
【写真4】二重の扉で厳重に管理されている。奥には遺伝子の改変されたネズミが飼育されている。
【写真5】遺伝子関連などの実験を行うラボの一画。ほかにも、たくさんの実験室があり、次世代シーケンサや、PCR装置、HPLC、分子間結合力測定器、レーザー顕微鏡など高価な機械も数多く研究に導入されている。
【写真5】遺伝子関連などの実験を行うラボの一画。ほかにも、たくさんの実験室があり、次世代シーケンサや、PCR装置、HPLC、分子間結合力測定器、レーザー顕微鏡など高価な機械も数多く研究に導入されている。
【写真6】埃や環境微生物の混入(コンタミネーション)を避けながら、無菌状態で作業を行うためのクリーンベンチ。
【写真6】埃や環境微生物の混入(コンタミネーション)を避けながら、無菌状態で作業を行うためのクリーンベンチ。

ピロリ菌にも種類があった! 東アジアに胃がんが多いのは、異なるピロリ菌が存在するから

次に畠山先生らは、つくばの高エネルギー加速器研究機構(KEK)の放射光科学研究施設・千田俊哉教授のグループの協力のもと、分子レベルでCagAの3次元構造を調べることにしました。CagAは、馬のような形をしており、「天然変性構造」という可動性の高いテール部を持っています。

「この尾っぽの部分を使ってCagAは、がん発生のアクセルを踏むSHP2やブレーキを壊すPAR1を絡みとるように結合することが明らかになりました」。

より詳しく調べてみると、欧米諸国と東アジア(日本、中国、韓国)では、このCagAのテール部の形がわずかながら異なっていたのです。実は胃がんの発生率は、東アジアは欧米に比べて10倍も発生率が高いのですが、このCagAの構造にヒントがありました。

「簡単にいうと、東アジア型のCagAには SHP2結合に関わる分子の爪が2つあり、一方欧米型のCagAには爪が1つしかありません。この爪の数の差が、がん誘発のアクセルを踏み込む力を100倍も大きくしていたのです。これが東アジアで胃がんが多発する原因の一つです」【写真7】。

東アジア型 CagAと欧米型CagAの発がん活性の差は、ネズミを用いた実験によっても検証しました。ここでネズミの飼育や遺伝子の改変のために、当財団の助成金が大いに役立ったそうです。

畠山先生は「試験管レベルでの解析だけでなく、個体レベルでも確認ができました。ネズミの受精卵の中に、バクテリアの遺伝子を放り込むというのは、普通は考えないような実験でした。なんとか必要な数を満たすマウスの実験ができ、その延長として2つの爪の構造まで辿りつけたのです」と当時を振り返ります。

【写真7】欧米型と東アジア型のピロリ菌はCagAの分子構造に明確な違いがある。2つの爪を持つ東アジア型のほうが、欧米型よりSHP2の結合が100倍も強い。
【写真7】欧米型と東アジア型のピロリ菌はCagAの分子構造に明確な違いがある。2つの爪を持つ東アジア型のほうが、欧米型よりSHP2の結合が100倍も強い。

さらに最近の研究で、ピロリ菌と「EB(Epstein-Barr)ウイルス」を共同正犯とする胃がん発生の研究が進み、新たな面白いタンパク質を発見しています。EBウイルスは昔から胃がん発症に関係するウイルスとして知られていました。このEBウイルス感染胃がん(全胃がんの10%ぐらい)の場合、まず間違いなくピロリ菌が重感染しています。

この関係を調べているうちに畠山先生は新発見をしたのです。先にご紹介したように、CagAにリン酸化という「化学的お化粧」が施されるとSHP2という酵素が結合して、それが胃がん発生を促すわけですが、このSHP2には構造が非常によく似ている兄弟分子「SHP1」が存在します【写真8】。

「ところが、このSHP1はSHP2とは真逆の性質があり、CagAとSHP2の結合を抑制する機能がありました。つまり SHPはCagAの化学的なお化粧をクレンジングする能力があったのです。しかし残念なことに、胃のなかではSHP2のほうがSHP1より相対的に発現量が多いため、最終的に胃がんに至ってしまいます」。

さらに、EBウイルスは胃の細胞内でのSHP1発現を完全に抑えてしまうのです。つまり EBウイルス感染胃上皮細胞では、CagAの化学的お化粧が剥がされないため、 CagAによるSHP2の異常な活性化がさらに増強されてしまうわけです。

「ヒトの体に悪さをする細菌(バクテリア)とウイルスという両横綱がお互いに共犯関係になり、がん発症をダブルで促進する仕組みが見えてきたのです」。

【写真8】胃がんにおけるピロリ菌とEBウイルスの共犯作用。CagAの発がん活性を抑制する新しい酵素「SHP1」も発見。SHP1はSHP2と似た構造だが、機能は正反対。
【写真8】胃がんにおけるピロリ菌とEBウイルスの共犯作用。CagAの発がん活性を抑制する新しい酵素「SHP1」も発見。SHP1はSHP2と似た構造だが、機能は正反対。

全世界の胃がんを撲滅! 予防医学の観点から胃の中のピロリ菌を排除するという新しい考え方

ここまでの研究から、胃がん発症を防ぐには、ピロリ菌内で作られたCagAが胃の上皮細胞内に侵入するのを防止する、あるいはCagAに化学的お化粧をさせないSHP1のような酵素を増やす、SHP2を不活化するなど、胃がん治療に有効と考えられる多くのスキームがわかってきました。がん発生の仕組みがより深く理解できれば、それに対応するクスリのデザインも可能になり、副作用が少ない合理的な抗がん剤が世に送り出せるでしょう。

ただし、胃がんを撲滅するために、もっと手っ取り早い方法があります。それは胃のなかにいるピロリ菌をキレイさっぱりと除菌してしまえばよいのです。いったん、がんになった体を治すのは大変ですが、除菌することで、がんを起こさないように予防すればよいのです。除菌には抗生物質(ペニシリン)を飲むだけでよく、1万円程度の費用で済んでしまいます。

「社会的な啓蒙活動によって、現在人類の半分が持つというピロリ菌を、子どもの段階からすべて除菌できるようになれば、素晴らしい結果が出るでしょう。日本人の場合、胃がんの99%はピロリ菌が原因によるものとも言われています。除菌を徹底することにより、胃がんはかつての結核のように世の中からどんどん消えていくはずです。」

このように畠山先生の研究は、全人類に福音を与える価値のある素晴らしい成果として結実しました。畠山先生は、助成先を選ぶ側の選考委員を2018年度まで5年間お務め頂きました。最後に「我こそは!」と応募を考えている研究者のみなさんに、畠山先生からエールの言葉をいただきました【写真9】。

「三菱財団は、幅広い研究分野に助成の門戸を開いています。選考委員の先生方は皆、独創的かつユニークでエッジの効いた研究テーマを選べるという意味で、ワクワクしながら選考を行っています。財団では、国の科研費などでは収まりきらない研究も支援対象としています。私的な財団のなかでも、一人に対する助成資金の規模が大きく、私どもも非常に助かりました。実験を2年間ほど継続させてもらえ、助成金を流動的かつ柔軟に利用できるため、研究者として使い勝手の良い有難いご支援だと思います」。

ぜひ三菱財団の支援事業にチャレンジして、畠山先生のような素晴らしい研究成果を上げていただければ幸いです。

【写真9】三菱財団による助成金の選考委員も務めた畠山先生。「国の科研費では収まりきらない研究でも支援対象とされているので、熱意の伝わる気合の入った申請書を!」とのこと。
【写真9】三菱財団による助成金の選考委員も務めた畠山先生。「国の科研費では収まりきらない研究でも支援対象とされているので、熱意の伝わる気合の入った申請書を!」とのこと。

研究者プロフィール

東京大学大学院医学系研究科・医学部 病因・病理学専攻 微生物学講座 微生物学教室 教授
畠山昌則氏

北海道大学医学部・医学科卒後、同大第三内科(宮崎保教授)研修医を1年間勤め、1982年、北海道大学大学院医学研究科博士課程内科系に進学。大学院3年目(1985年)に大阪大学細胞工学センターに国内留学。谷口維紹教授(現東京大学名誉教授)のもとでT細胞増殖因子IL-2の受容体に関する研究を開始。1991年、米国マサチューセッツ工科大学ホワイトヘッド研究所に留学。ロバート・ワインバーグ教授のもとで、レチノブラストーマ(RB)癌抑制遺伝子の機能解析に従事。1995年に帰国し、(財)癌研究会癌研究所(癌研)ウイルス腫瘍部部長。1999年、北海道大学免疫科学研究所化学部門教授を兼任。2000年、北海道大学遺伝子病制御研究所病態研究部門分子腫瘍分野 教授。2009年、東京大学大学院医学系研究科・医学部 微生物学講座 教授(現職)。日本癌学会奨励賞(1991年)、JCA-Mauvernay Award (2006年)、佐川特別賞(2011年)、日本医師会医学賞(2014年)、野口英世記念医学賞(2016年)、吉田富三賞(2019年)、紫綬褒章(2019年)

取材を終えて…

第1回ということで、数ある助成先の中からどなたにするか散々悩みましたが、胃がん治癒の画期的発見というお読みいただく皆さまにとっても関心が高いと思われる研究課題に取り組まれている畠山昌則先生にお話を伺うことにしました。先生には専門性の高いお話を懇切丁寧にわかりやく、また、素人の我々にも分かるように、たくさんの写真や図式をご用意いただいて、ご説明いただきました。畠山先生、ありがとうございました。

見えない“つながり”から、平和に貢献できることを自分事として考える!

見えない“つながり”から、平和に貢献できることを自分事として考える!

華井和代氏/東京大学 未来ビジョン研究センター 講師、NPO法人 RITA-Congo 共同代表